Eso es dificil de responder, por ejemplo, el IDE que viene por defecto en la instalación de python esta hecho en TKinter, pero este es de los menos recomendados, eso sí, si quieres algo rápido y al vuelo funciona de maravillas.
Los mas "profesionales" por decirlo de alguna manera son pygtk y wxpython.
No son difíciles de aprender, aunque no instantáneos, y hay algunas aplicaciones importantes hechas en ambos, creo que emesene en pygtk y dropbox en wxpython, ademas de que wxpython es un binding de wxwidgets, en la que está hecho audacity por ejemplo.
Cita: ¿Cuál es el más sencillo de aprender?
el mas sencillo de aprender definitivamente es TKinter, no necesitas instalarlo, y las clases salen al vuelo y los eventos son directos.
En python es difícil decir cual conviene mas de algo, por supuesto, wxpython es el mas portable de todos, pero en un lenguaje de programación hecho a la medida de linux, por ahí la portabilidad resulta en detrimento de tu programa. Quieres algo que te funcione en todas las plataformas, que te funciones bien en una, que tan grandes será tu app, etc... Solo lo descubrirás cuando hagas un para de apps con cada una.
Si te sirve yo uso wxpython, diseño la interface con wxformbuider, wxglade o xrcResource, esto me genera un xml (xrc) que luego cargo desde mi aplicación. Esto me genera una economía de tiempo, y ya no lo cambio por nada, y las app son bastante estables tanto en windows como en linux, salut