IMHO
Dependiendo:
wxpython lo considero como el mejor en cuanto multiplataforma.
PyQT4 tiene muchas herramientas y es bastante poderoso, pero tengo entendido que
Tk es muy sencillo de usar y basta con pocas lineas para hacer algo simple, si quieres algo mas elaborado puede que te des de topes en la pared.
GTK lo veo muy rudimentario.
Cita: ¿Cuál es el más sencillo de aprender?
Para ser sincero, una vez que entiendes como usar uno, te vas a dar cuenta que los demás son "sospechosamente" parecidos.
Eso depende mucho del proyecto.
Te recomiendo leer
este articulo.