OpenGL.
Python tiene su propio port de opengl, llamado
PyOpengl. Nunca lo he usado y no se que tan estable sea. Tampoco es lo mas actualizado, ya que llega solo hasta la version 2.0 OpenGL (hace unas semanas salio la "3"), pero a menos que pienses hacer un juego de ultima generacion para una consola como el ps3 o xbox360 te sera muchísimo mas que suficiente.
Por otro lado, no que tan facil sea juntar Python con DirectX, pero si es posible, quizas sea una mejor opcion. El gran CONTRA que le veo, es que seguramente encontraras un 10% de informacion de la que habra con OpenGL...